Hongo Negro. La nueva amenaza médica.

India reporta aproximadamente 9,000 casos de mucormicosis en medio de la pandemia, la rara infección que afecta a pacientes recuperados de covid-19. La India ha informado que sufre de un número inusualmente alto de casos de mucormicosis, y que más del 80% de los pacientes necesitan cirugía de inmediato porque la tasa de mortalidad puede alcanzar el 94%.

La enfermedad en cuestión se llama mucormicosis, nombre que proviene de las palabras mucor que en latín significa moho; mico que significa hongo; y osis que significa proceso. Es causada por la exposición al hongo mucor, que es parte de la familia Mucoraceae que se encuentra comúnmente en el suelo, las plantas, el estiércol y las frutas y verduras en descomposición, afecta los senos nasales, el cerebro y los pulmones y puede ser potencialmente mortal en personas diabéticas o gravemente inmunodeprimidas, como pacientes con cáncer o personas con VIH/sida.

"Es omnipresente y se encuentra en el suelo y el aire e incluso en la nariz y la mucosidad de las personas sanas", explica a la BBC el doctor Akshay Nair, un cirujano ocular de Bombay, India.

Los mucorales son hongos ubicuos en el entorno en el que los seres humanos están expuestos de manera constante; originan infección más bien en diabéticos o personas con anomalías de la función fagocítica (p. ej., sujetos con neutropenia o bajo corticoterapia). De forma similar, los individuos con mayores concentraciones de hierro libre, que induce la proliferación de hongos en suero y tejidos, están expuestos a un mayor peligro de mucormicosis.

En personas con sobrecarga de hierro, y en la insuficiencia renal terminal, la administración de deferoxamina predispone a que surja mucormicosis diseminada y letal a corto plazo; dicho fármaco, que es un quelante de hierro en el hospedador humano, constituye un sideróforo del hongo y aporta de manera directa hierro a los Mucorales. Además, los sujetos con cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) están expuestos a un gran riesgo de presentar mucormicosis rinocerebral.

La acidosis disocia el hierro de las proteínas secuestradas en el suero y prolonga con ello la supervivencia e intensifica la virulencia micótica. El cetoácido β-hidroxibutirato incrementa la expresión de los receptores del hospedador y de los hongos, lo cual origina adherencia de estos últimos y penetración en los tejidos.

Pese a ello, casi todos los diabéticos cuyas manifestaciones iniciales son las de la mucormicosis, no son acidóticos, e incluso la hiperglucemia contribuye de manera directa en ausencia de acidosis al riesgo de mucormicosis por cuatro mecanismos probables:

1. Hiperglucación de proteínas que secuestran hierro, lo cual interrumpe el secuestro normal de este mineral

2. Incremento del número de los receptores de células de mamíferos (GRP78) que se unen a Mucorales, lo que permite la penetración hística (por un efecto directo de la hiperglucemia y mayores concentraciones de hierro libre, lo cual intensifica de manera independiente la expresión de GRP78).

3. Inducción de defectos poco definidos de la función fagocítica.

4. Mayor expresión de CotH, proteína específica de Mucorales que media la invasión de células del hospedador al unirse a GRP78 (causado por la hiperglucemia y el hierro libre resultante).

Se cree que la mucormicosis también puede estar provocada por el uso de esteroides, unos compuestos farmacológicos usados para los tratamientos de pacientes graves o en estado crítico por covid-19, Los esteroides reducen la inflamación en los pulmones y ayudan a detener algunos de los daños que pueden ocurrir cuando el sistema inmunológico del cuerpo se acelera para combatir el coronavirus, pero también reducen la inmunidad.

¿Por qué en India?

La prevalencia estimada de la mucormicosis es alrededor de 70 veces mayor en la India que en los datos globales. India está en medio de una segunda ola de coronavirus, aunque el número diario de casos está empezando a bajar, el sistema de salud indú estuvo completamente saturado durante semanas, y en los hospitales escaseaba el suministro de oxígeno y medicamentos para afrontar la pandemia. Los doctores recurrieron sobre todo a esteroides para tratar la enfermedad. Por otro lado los factores de riesgo que predisponen a la mucormicosis en la India pueden incluir condiciones socioeconómicas, malas condiciones higiénicas y la alta prevalencia de diabetes mellitus en la población.

En la India los pacientes con tuberculosis pospulmonar y enfermedad renal crónica tienen un riesgo adicional de desarrollar mucormicosis. La mayoría de las personas con mucormicosis o sospecha de mucormicosis son tratadas con dosis altas de anfotericina B que es administrada por vía intravenosa. El isavuconazol, por vía oral o por vía intravenosa, es una alternativa y el posaconazol también puede ser efectivo, especialmente como terapia de consolidación.

Aunque Rhizopus arrhizus es el agente etiológico más común de la mucormicosis en la India, están aumentando las infecciones por otros hongos. El amplio espectro de agentes implicados en la mucormicosis enfatiza la necesidad de mejorar las rutinas clínicas y determinar la prevalencia exacta de la enfermedad en diversas poblaciones en riesgo.

No hay que olvidar que el diagnóstico y el tratamiento tempranos de la mucormicosis son esenciales para prevenir la muerte o para evitar una cirugía extensa, que a menudo causa desfiguración facial.

¿Qué tanto se ha extendido el contagio en la India?

"Ya estamos viendo dos o tres casos por semana aquí. Es una pesadilla dentro de una pandemia", dice la doctora Renuka Bradoo, del Hospital Sion de Bombay. En todo el país se ha reportado un número creciente de casos que ha llegado a más de 8,800 esta semana.

Manifestaciones clínicas

Rinoorbitocerebral

Los síntomas iniciales de la mucormicosis rinoorbitocerebral son inespecíficos y comprenden:

• Dolor ocular o facial

• Insensibilidad facial

• Congestión conjuntival

• Visión borrosa.

Incluso en 50% de los casos no se detecta fiebre, ya que de manera típica aumenta el recuento de leucocitos, en la medida que el paciente tenga médula ósea funcional. Sin tratamiento, la infección suele propagarse del seno etmoidal a la órbita, con lo cual disminuye la función de los músculos extraoculares y aparece proptosis, de manera característica con quemosis.

Desde la órbita la propagación se efectúa por vía hematógena o diseminación contigua al lóbulo frontal del cerebro, por el drenaje venoso al seno cavernoso o por ambos mecanismos. Un dato ominoso es que los síntomas y los signos aparezcan en el ojo contrario y, como consecuencia, que en ambos lados haya proptosis, quemosis, pérdida de la visión y oftalmoplejía, lo cual sugiere la aparición de trombosis del seno cavernoso.

Al explorarse, el tejido infectado puede parecer normal en las etapas incipientes de la propagación del hongo y después pasar por una fase eritematosa, con o sin edema, antes de que adquiera un color violáceo y, por último, se transforme en una escara necrótica oscura. En ocasiones, la infección se extiende desde los senos paranasales a la boca y provoca úlceras necróticas dolorosas del paladar duro, pero éste es un signo tardío que sugiere infección extensa y arraigada.

Un concepto erróneo y frecuente respecto a la mucormicosis es que siempre muestra evolución rápida. En la realidad, la evolución es muy variable y posiblemente depende del estado inmunitario de la persona y la especie de Mucorales causante, pues algunas de ellas son más virulentas que otras y su rapidez de proliferación es mucho mayor o tienen ambas características. A veces se observa que el paciente después de los síntomas iniciales muere en cuestión de días; como otra posibilidad, a veces se necesita el transcurso de meses o incluso 1 año o más para que se produzca la progresión letal.

Neumopatía

La segunda forma más frecuente es la mucormicosis pulmonar. Entre las manifestaciones de ésta se encuentran disnea, tos y dolor torácico; a menudo hay fiebre aunque no de manera invariable. La invasión vascular causa necrosis, cavitación, hemoptisis o los tres signos juntos. En la radiografía de tórax se identifican consolidación lobar, masas aisladas, enfermedad nodular, cavidades e infartos cuneiformes. La tomografía computarizada de tórax de alta resolución es el mejor método para determinar la extensión de la mucormicosis pulmonar y se puede demostrar evidencia de infección antes de que los delinee la radiografía de tórax. En el contexto del cáncer, en el que es difícil diferenciar entre mucormicosis y aspergilosis, factores como ≥10 nódulos pulmonares, derrame pleural o sinusitis concomitante establecen con mayor probabilidad un diagnóstico de mucormicosis.

Cutánea

Ésta puede ser consecuencia del implante externo del hongo o, por lo contrario, de diseminación hematógena. Se han descrito casos de infección por implante externo cuando ocurre exposición a la tierra por traumatismos (p. ej., en el caso de un accidente en vehículo motorizado, un desastre natural o lesiones propias de combates), lesión penetrante con material vegetal (una espina), inyecciones de fármacos (p. ej., insulina), introducción de catéteres, apósitos quirúrgicos contaminados y uso de cinta adhesiva para fijar sondas endotraqueales. La enfermedad cutánea puede ser muy invasiva y penetrar músculos, aponeurosis e incluso huesos.

En la mucormicosis, la fascitis necrosante posee una tasa de mortalidad que se acerca a 80%. Las lesiones cutáneas necróticas en casos de diseminación hematógena también tienen una tasa extraordinariamente grande de mortalidad.

Gastrointestinal

Antes, este trastorno aparecía de manera predominante en prematuros, vinculada con enfermedad diseminada y enterocolitis necrosante. Sin embargo, en los casos notificados se observó un incremento notable, al describir a adultos con neutropenia u otros cuadros de inmunodeficiencia.

Además, se ha señalado que la afectación del tubo digestivo constituye un proceso de origen hospitalario después de administrar fármacos mezclados con aplicadores de madera contaminados. Los síntomas más comunes son dolor y distensión abdominales inespecíficos acompañados de náusea y vómito. La hemorragia de tubo digestivo es frecuente y en el estómago se identifican masas fungosas en la endoscopia. Algunas veces el trastorno evoluciona y llega a la perforación de vísceras huecas con tasas notablemente elevadas de mortalidad.

Formas diseminadas y diversas de la enfermedad

La mucormicosis por diseminación hematógena puede provenir de cualquier sitio primario de infección; el punto más común de diseminación es el cerebro, pero también pueden identificarse lesiones metastásicas en cualquier otro órgano. Las tasas de mortalidad de la mucormicosis diseminada exceden el 90%.

Sin embargo, las cifras altas mencionadas posiblemente dependen en parte del cuadro primario predisponente que culminó en la infección. Las formas diversas de mucormicosis pueden afectar cualquier sitio del cuerpo e incluyen huesos, mediastino, tráquea, riñones y peritoneo (en casos de diálisis), e incluso se han señalado casos aislados de infección de piezas dentales.

¿Es contagioso?

La mucormicosis no se transmite de persona a persona, y puede ser adquirida por diferentes vías. Solo se desarrolla en pacientes con las condiciones propicias en su cuerpo, como la diabetes o la inmunodepresión causada por otras enfermedades. Sin embargo, ya que se propaga por las esporas de hongos que están presentes en el aire o en el medio ambiente, es casi imposible evitarla.

La cepa parece ser virulenta, elevando los niveles de azúcar en sangre a niveles muy altos. Y extrañamente la infección por hongos está afectando a muchos jóvenes ,Una persona sana, o sin problemas del sistema inmunitario no debe temer por un contagio de este tipo.

"Las bacterias y los hongos están presentes en nuestro cuerpo, pero el sistema inmunológico los mantiene bajo control", explicó K. Bhujang Shetty, director del hospital Narayana Nethralaya de India.

Diagnóstico

Los Mucorales son microorganismos ambientales y para ello el diagnóstico definitivo obliga a que el cultivo de material de un sitio estéril sea positivo (p. ej., material de aspiración con aguja, un fragmento de tejido para biopsia o líquido pleural) o haya pruebas histopatológicas de mucormicosis invasora. El diagnóstico probable de la enfermedad se puede confirmar por medio de cultivo del material obtenido de un sitio no estéril (p. ej., esputo o material de lavado broncoalveolar) o la detección de Mucorales en la superficie de muestras histopatológicas (sin identificación de signo alguno de invasión) si el paciente tiene factores apropiados de riesgo y también manifestaciones clínicas y radiográficas de la enfermedad. Sin embargo, ante la urgencia por iniciar el tratamiento desde fase temprana, es preciso tratar al paciente mientras llegan los datos confirmatorios del diagnóstico.

Por desgracia, en menos de 50% de los casos de mucormicosis hay positividad de cultivos. A pesar de todo, los Mucorales no son microorganismos con grandes exigencias nutricionales y tienden a proliferar en un lapso de 48-96 h en los medios de cultivo. La explicación posible de la escasa sensibilidad del cultivo es que los Mucorales forman largas estructuras filamentosas destruidas por la homogeneización de tejidos, que es el método corriente para preparar los tejidos para cultivo en el laboratorio de microbiología clínica. En esta situación hay que recomendar al laboratorio las precauciones adecuadas cuando se sospecha la posibilidad de mucormicosis y hacer cortes de tejido y colocarlos en el centro de las cajas de cultivo y no homogeneizarlos. Se advierte una enorme variabilidad de los microorganismos en cuanto a temperatura de proliferación óptima, de tal forma que es recomendable cultivarlos a temperatura ambiente y a 37 °C.

Tratamiento

Para obtener buenos resultados con el tratamiento de las mucormicosis se necesitan tres elementos:

1. Diagnóstico temprano.

2. Reversión de los factores de riesgo predisponentes primarios, en la medida de lo posible.

3. Desbridamiento quirúrgico cuando sea posible.

Es muy importante que el médico tenga sospecha de mucormicosis en el caso de pacientes expuestos al riesgo. En múltiples investigaciones se ha observado que el comienzo más temprano del tratamiento a base de polienos mejora la supervivencia de pacientes de mucormicosis. Ya que en primer término el cuadro puede ser sutil, y confirmar el diagnóstico lleva días; habrá que comenzar el tratamiento sobre bases empíricas antes de corroborar el diagnóstico.

Si existe una sospecha razonable de la presencia de mucormicosis, es importante que se inicie la administración de un polieno lípido lo más pronto posible, porque la toxicidad de este tipo de compuestos (a diferencia del desoxicolato de anfotericina B [AmB]) rara vez es intensa con una o dos dosis.

También es de máxima importancia revertir rápidamente (o evitar) defectos básicos en las defensas del hospedador durante el tratamiento (por ejemplo, al interrumpir o reducir la dosis de fármacos inmunodepresores o al restaurar a muy breve plazo la euglucemia y el estado acidobásico normal); en consecuencia, un estudio reciente confirmó el dato de que la resolución de la acidosis en ratones con cetoacidosis diabética por administración de una solución de bicarbonato de sodio (en vez de insulina) prolongaba la supervivencia. La administración de glucocorticoides predispone a dichos animales a morir por mucormicosis en modelos experimentales. Por último, es mejor no administrar hierro a personas con mucormicosis activa porque tal mineral exacerba la infección en modelos animales. En forma típica, las transfusiones de sangre permiten cierta liberación de hierro libre por hemólisis, de tal forma que es recomendable seguir una medida conservadora en cuanto a las transfusiones eritrocíticas.

La trombosis de vasos y la necrosis hística resultante durante la mucormicosis pueden imposibilitar una penetración adecuada de los antimicóticos en el sitio de la infección. Por esa razón, para la erradicación completa de la enfermedad es indispensable desbridar los tejidos necróticos.

Se ha observado que la intervención quirúrgica (por regresión logística y en series de múltiples casos) constituye una variable independiente para obtener resultados favorables en individuos con mucormicosis. Los datos escasos de un estudio retrospectivo refuerzan el uso de cortes congelados en fase transoperatoria para definir los bordes de los tejidos infectados y así dejar indemnes los tejidos que no muestran signos de la infección.

De modo corriente, para el tratamiento de la enfermedad se necesita la participación de un equipo multidisciplinario que incluya un internista, infectólogo y especialistas quirúrgicos con experiencia en el tratamiento de los sitios de la infección.

Referencias Bibliográficas

• Hongo negro |La rara infección que afecta a pacientes recuperados de covid-19,BBC NEWS, Soutik Biswas,Corresponsal en India, 24 mayo 2021.

• ¿Qué es la mucormicosis, la infección que está causando estragos en la India?,R.R. González,The Conversation,2021

• Evidence Based Advisory in the Time of COVID-19 (Screening, Diagnosis & Management of Mucormycosis) Indian Council of Medical Research, New Delhi (ICMR)

• ¿Qué es el 'hongo negro' que afecta a pacientes de covid-19 en la India?2021,lD.CNN

• Brad Spellberg; Ashraf S. Ibrahim, Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e, Capítulo 213: Mucormicosis, McGraw-Hill Education.